WP2 - Identifier et traiter la valve aortique vulnérable

Leaders de WP: Eric Durand (MD, PhD, CHU de Rouen, U1096, Rouen) & Giuseppina Caligiuri (PhD, U1148, Paris-Bichat).

Objectifs du WP : Identifier les mécanismes de vulnérabilité de la valve aortique et proposer de nouveaux traitements grâce à des modèles animaux, des biobanques et des cohortes.

Le rétrécissement aortique esr considéré comme une maladie chronique progressive. Les patients peuvent rester asymptomatiques durant une très longue période et la transition vers un rétrécissement aortique symptomatique est souvent soudaine et imprévisible. Actuellement, les mécanismes du rétrécissement aortique sont peu caractérisés et la progression de la maladie n'est pas identique chez tous les patients. De plus, il n'existe pour l'instant aucun traitement permettant de stopper ou ralentir la progression de la maladie. Le but du WP2 est de tenter de répondre à ces différentes problématiques et ce via plusieurs projets:

i- Modèles animaux (tâche transversale - indicateur spécifique)

• Responsable : Eric Durand (MD, PhD, CHU de Rouen, U1096, Rouen), Emmanuel Messas (MD, PhD, Inserm UMR970) et Cardiawave
• Objectifs : Actuellement, il n’existe d’une part aucun traitement permettant de ralentir ou stopper l’évolution du rétrécissement aortique (RA) et d’autre part, aucun modèle animal fiable reproduisant cette pathologie. L’un des objectifs du WP2 est de comprendre les mécanismes initiateurs de la progression du RA et mettre en place un modèle animal reproductible de RA afin d’évaluer de nouvelles cibles thérapeutiques.

ii- Imagerie préclinique de la valve aortique (tâche transversale)

• Responsable : Alain Manrique (MD, PhD, EA4650, GYP Ciceron)
• Objectif : Etudier les calcifications valvulaires et le processus de minéralisation par micro-PET (traceur fluorure de Sodium) et micro -CT in-vivo ou ex-vivo.

iii- Dysfonction endothéliale

• Responsable : Eric Durand (MD, PhD, CHU de Rouen, U1096, Rouen)
• Objectifs : Etudier le rôle de la dysfonction endothéliale dans le RA avec une évaluation des protecteurs endothéliaux dans un modèle murin ou de lapin et étudier les effets des VEC (Cellules Valvulaires Endothéliales) dans des co-cultures de VIC (Cellules Valvulaires Insterstitielles) sur la production du calcium et la réponse inflammatoire.

iv- Rôle du plasma (Lp(a)) sur la transition phénotypique des cellules valvulaires

• Responsable : Giuseppina Caligiuri (PhD, U1148, Paris-Bichat) et Jamila Laschet (PhD, U1148, Paris-Bichat)
• Objectifs : Evaluer l'effet du plasma de patients atteints d'un rétrécissement aortique calcifié (RAC) serré sur les VIC mais également sur la perméabilité des VEC et l'expression de molécules d'adhésion.

v- Rôle du système lymphatique et de la lymphangiogénèse

• Responsable : Eric Durand (MD, PhD, CHU de Rouen, U1096, Rouen) et Ebba Brakenhielm (PhD, U1096, Rouen)
• Objectifs : Caractériser le réseau lymphatique de la valve aortique et observer notamment s’il est colocalisé avec une activité inflammatoire. Il a pour but également de caractériser la balance lymphangiogénèse et néoangiogénèse.

vi- Etude des mécanismes régulant les calcifications valvulaires

• Responsable : Said Kamel (PhD, U1088, Amiens)
• Objectif : Etudier la présence et le rôle du récepteur sensible au calcium dans la valve humaine.

vii- Evaluation de nouvelles thérapeutiques

• Responsable : Said Kamel (PhD, U1088, Amiens)
• Objectifs : Evaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de bloquer ou ralentir la calcification valvulaire.